Cicatrisation normale : les quatre phases physiologiques de la réparation tissulaire

La cicatrisation est l'ensemble des mécanismes biologiques par lesquels un tissu lésé restaure son intégrité structurale et fonctionnelle. Loin d'être un phénomène passif, elle repose sur une cascade cellulaire et moléculaire finement orchestrée, où quatre phases se succèdent et se chevauchent dans le temps (Gurtner 2008 ; Eming 2014).

Chez l'adulte, la cicatrisation cutanée aboutit typiquement à une réparation fibreuse — la constitution d'une cicatrice — et non à une régénération au sens strict. La régénération sans cicatrice n'est observée que chez le fœtus au premier trimestre (Larson 2010) ou dans certaines espèces animales (amphibiens).

Ce dossier décrit la biologie physiologique de la cicatrisation. Il n'aborde pas la prise en charge clinique des plaies et ne constitue pas un avis médical.

La cicatrisation désigne le processus tissulaire par lequel une plaie — brèche mécanique, brûlure, ulcération — est refermée puis remodelée. Elle mobilise l'ensemble des compartiments tissulaires : cellules sanguines circulantes, cellules résidentes, matrice extracellulaire, réseau vasculaire et innervation.

D'un point de vue biologique, la cicatrisation intègre trois grandes fonctions : l'hémostase (arrêt du saignement), la défense(contrôle infectieux et débridement) et la réparation (reconstitution d'une matrice et d'un épithélium).

Les quatre phases de la cicatrisation ne sont pas des étapes discrètes mais des processus qui se chevauchent temporellement. L'hémostase démarre dans les secondes suivant la lésion et l'inflammation dans les minutes ; la phase proliférative peut commencer dès le troisième jour tandis que l'inflammation décroît ; le remodelage s'installe progressivement dès la troisième semaine et se prolonge sur près d'un an (Reinke & Sorg 2012).

L'hémostase se déroule en trois temps synchronisés. La vasoconstriction réflexe des vaisseaux sectionnés réduit immédiatement le débit sanguin local. Les plaquettes adhèrent à la matrice sous-endothéliale exposée (facteur de von Willebrand, collagène) et s'activent, s'agrégeant en un thrombus plaquettaire. La cascade de coagulation aboutit à la conversion du fibrinogène en fibrine par la thrombine, formant un maillage tridimensionnel qui stabilise le caillot.

Les plaquettes activées libèrent leurs granules alpha, riches en facteurs de croissance — PDGF, TGF-β, VEGF, IGF-1— qui recrutent chimiotactiquement les cellules de la phase suivante. Le caillot sert à la fois d'hémostase et de matrice provisoire permettant la migration cellulaire (Broughton 2006).

L'inflammation débute dans les minutes suivant la lésion et s'intensifie durant les 48 à 72 premières heures. Elle repose sur le recrutement séquentiel de deux types cellulaires — les neutrophiles puis les macrophages— attirés par un gradient de chimiokines (IL-8, MCP-1, C5a) et par la sortie active des vaisseaux (diapédèse) rendue possible par la vasodilatation et l'augmentation de la perméabilité capillaire.

Les polynucléaires neutrophiles sont les premières cellules à infiltrer la plaie (dès la 6ᵉ heure). Ils phagocytent les débris cellulaires et les bactéries, libèrent des protéases (élastase, collagénase MMP-8) et des espèces réactives de l'oxygène (ROS) via l'explosion oxydative de la NADPH oxydase, et forment des NETs (neutrophil extracellular traps) qui piègent les pathogènes (Wilgus 2013).

Leur nombre décroît spontanément à partir du 3ᵉ jour par apoptose. Une persistance anormale des neutrophiles est une caractéristique reconnue des plaies chroniques (Frykberg 2015).

Les monocytes circulants infiltrent la plaie dès la 48ᵉ heure et se différencient en macrophages, qui deviennent la population immunitaire dominante à partir du 3ᵉ jour. Les macrophages traversent deux polarisations successives (Krzyszczyk 2018 ; Landén 2016) :

• M1 — pro-inflammatoire : phagocytose intense, sécrétion de TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS ; débridement du site.
• M2 — réparateur : sécrétion de VEGF, TGF-β, PDGF, IL-10, arginase 1 ; stimulation de l'angiogenèse, de la prolifération fibroblastique et de la résolution inflammatoire.

À partir du 3ᵉ jour, la plaie entre dans une phase constructive dominée par quatre processus concomitants : l'angiogenèse, la migration et la prolifération des fibroblastes, la formation du tissu de granulationet la réépithélialisation. Cette phase dure classiquement de 3 jours à 3 semaines (Gurtner 2008 ; Eming 2014).

L'angiogenèse — formation de nouveaux vaisseaux à partir du réseau préexistant — est indispensable pour vasculariser le tissu de granulation. Elle est déclenchée par l'hypoxie locale via le facteur de transcription HIF-1α, qui induit l'expression du VEGF-A. Les cellules endothéliales activées se différencient en tip cells (guide, filopodes) et stalk cells (élongation), formant des bourgeons capillaires qui progressent vers le gradient de VEGF (Tonnesen 2000 ; Carmeliet 2011 ; Johnson & Wilgus 2014).

À l'apogée de la phase proliférative, le tissu de granulation contient une densité capillaire plusieurs fois supérieure à celle du tissu mature. Ce sur-vascularisation transitoire régressera durant le remodelage par apoptose endothéliale.

Recrutés par le PDGF et le TGF-β, les fibroblastes migrent depuis le derme voisin vers le foyer lésionnel dès le 3ᵉ jour. Ils prolifèrent, synthétisent la nouvelle matrice extracellulaire (fibronectine, collagène III puis I, protéoglycanes, acide hyaluronique) et remplacent progressivement le caillot de fibrine par un tissu conjonctif jeune (Werner & Grose 2003).

Cette matrice provisoire est riche en collagène de type III, plus fin et moins réticulé que le collagène de type I qui dominera après remodelage. Elle offre la charpente indispensable à la migration des kératinocytes et à la stabilisation du néovaisseau (Xue & Jackson 2015).

Sous l'effet du TGF-β et de la tension mécanique matricielle, une sous-population de fibroblastes se différencie en myofibroblastes, cellules contractiles exprimant l'α-actine des muscles lisses (α-SMA). Leur activité contractile rapproche mécaniquement les berges de la plaie — c'est la contraction cicatricielle(Tomasek 2002 ; Hinz 2007).

Dès les premières heures, les kératinocytes des berges de la plaie perdent leur cohésion desmosomale, modifient leur cytosquelette et migrent en nappe sur le tissu de granulation. Guidés par l'EGF, le KGFet par les interactions intégrines-fibronectine, ils prolifèrent puis se redifférencient en un épiderme stratifié fonctionnel (Pastar 2014 ; Rousselle 2019 ; Rousselle 2020).

La réépithélialisation s'achève typiquement entre le 7ᵉ et le 21ᵉ jour pour une plaie cutanée superficielle, mais peut être considérablement retardée en cas d'infection, d'ischémie ou de diabète.

Le tissu de granulation est le nouveau tissu conjonctif rouge vif et bourgeonnant qui remplit progressivement la plaie durant la phase proliférative. Sa couleur reflète la densité de néocapillaires qu'il contient ; son aspect granuleux lui a donné son nom historique.

Il se compose de : néovaisseaux (angiogenèse), fibroblastes et myofibroblastes, macrophages M2, matrice extracellulaire jeune (fibronectine, collagène III, acide hyaluronique). Il constitue la charpente vivante sur laquelle s'appuie la réépithélialisation.

La matrice cicatricielle diffère de la matrice mature du derme intact. Elle est plus riche en fibronectine, en acide hyaluronique et en collagène III — configuration favorable à la migration cellulaire mais moins résistante mécaniquement. Le collagène est initialement déposé de façon désorganisée, formant un réseau isotrope (Frantz 2010 ; Xue & Jackson 2015).

Pour approfondir la biologie du tissu conjonctif produit ici, voir le dossier dédié : Matrice extracellulaire.

Le remodelage — ou maturation — commence dès la 3ᵉ semaine et se prolonge sur 6 à 12 mois. Il repose sur trois processus coordonnés : la transition collagène III → collagène I, l'alignementdes fibres de collagène selon les lignes de tension, et la régression vasculaire par apoptose endothéliale (Reinke & Sorg 2012 ; Bonnans 2014).

La résistance mécanique de la cicatrice augmente progressivement pour atteindre environ 70 à 80 % de celle du tissu d'origine à un an (Broughton 2006). Elle ne récupère jamais totalement les propriétés biomécaniques de la peau intacte.

Le remodelage matriciel est piloté par un équilibre dynamique entre les métalloprotéinases matricielles (MMP) — enzymes zinc-dépendantes qui dégradent le collagène et les autres composants de la matrice — et leurs inhibiteurs endogènes, les TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases). Les principales impliquées dans la cicatrisation sont MMP-1, -2, -8, -9 et -13, contre-balancées par TIMP-1 à TIMP-4 (Caley 2015 ; Cabral-Pacheco 2020).

Un déséquilibre MMP > TIMP favorise la dégradation matricielle excessive (plaies chroniques) ; un déséquilibre TIMP > MMP favorise l'accumulation matricielle (fibrose, cicatrices hypertrophiques).

Le TGF-β (Transforming Growth Factor beta) est la cytokine pivot de la cicatrisation. Stocké à l'état latent dans la matrice, il est activé par la tension mécanique, par les intégrines et par certaines protéases. Il oriente les fibroblastes vers un phénotype myofibroblastique, stimule la synthèse de collagène I et III, et régule la contraction cicatricielle (Meng 2016 ; Hinz 2015).

Le VEGF-A est le principal facteur pro-angiogénique de la cicatrisation. Il est produit par les kératinocytes, les macrophages M2 et les fibroblastes sous stimulation hypoxique (via HIF-1α). Sa liaison au récepteur VEGFR-2 sur les cellules endothéliales déclenche prolifération, migration et perméabilité (Bao 2009 ; Carmeliet 2011).

Un déficit en VEGF est un mécanisme reconnu de retard de cicatrisation dans le diabète et l'ischémie tissulaire (Baltzis 2014 ; Sen 2009).

La peau est le modèle historique et le plus étudié de la cicatrisation. Selon la profondeur de la plaie, on distingue :

• Cicatrisation par première intention — plaie propre, berges affrontées (suture) : fermeture rapide, faible tissu de granulation, cicatrice fine.
• Cicatrisation par seconde intention — perte de substance étendue : comblement par tissu de granulation, contraction majeure, cicatrice plus large.
• Cicatrisation par troisième intention — fermeture retardée après contrôle de l'infection ou du bourgeonnement.

Les muqueuses (buccale, digestive) cicatrisent plus rapidement et avec moins de fibrose que la peau. Cela s'explique par un renouvellement épithélial élevé, un environnement humide, une expression réduite de TGF-β1 et une meilleure organisation matricielle. Le modèle de la muqueuse buccale est étudié comme référence de cicatrisation « quasi-régénérative » chez l'adulte.

La cicatrisation osseuse — consolidation d'une fracture — est un exemple de régénération vraie chez l'adulte : le tissu néoformé est identique à l'original. Elle se déroule en quatre phases parallèles à la cicatrisation cutanée : hématome fracturaire (hémostase), inflammation, formation d'un cal fibreux puis cartilagineux (prolifération), et remodelage haversien qui restaure l'architecture lamellaire.

Après lésion de la paroi vasculaire (traumatisme, angioplastie), la cicatrisation mobilise l'endothélium (réendothélialisation), les cellules musculaires lisses médiales (prolifération et migration vers l'intima) et la matrice pariétale (remodelage). Cet ensemble constitue le remodelage vasculaire, dont une dérive pathologique est la resténose. Pour approfondir : Remodelage vasculaire.

De nombreux facteurs modulent la qualité et la vitesse de cicatrisation. Les plus documentés sont résumés ci-dessous :

La cicatrisation est un processus métaboliquement exigeant. Sont décrits par la littérature scientifique :

• Protéines — apport en acides aminés indispensables à la synthèse collagénique. La glycine, la proline et l'hydroxyprolinereprésentent près d'un tiers des résidus du collagène.
• Vitamine C — cofacteur indispensable des enzymes prolyl- et lysyl-hydroxylases qui stabilisent la triple hélice du collagène (Moores 2013).
• Zinc — micronutriment cofacteur enzymatique de plus de 300 enzymes, incluant les métalloprotéinases matricielles zinc-dépendantes. Un statut nutritionnel adéquat en zinc est un déterminant reconnu du métabolisme tissulaire (Lin 2017 ; Prasad 2012).
• Vitamine A — intervient dans la prolifération épithéliale et la fonction macrophagique.
• Fer & oxygène — apport d'O₂ tissulaire indispensable à la synthèse collagénique et à l'activité des hydroxylases (Sen 2009).

Avec l'âge, la cicatrisation ralentit et sa qualité biomécanique diminue. Les mécanismes en cause sont multiples (Sgonc & Gruber 2013 ; Ashcroft 2002) : réduction du turnover kératinocytaire, altération de la réponse inflammatoire, déclin de l'angiogenèse, sénescence des fibroblastes, glycation matricielle, diminution de la biodisponibilité des facteurs de croissance et raréfaction capillaire.

La fibrose peut être comprise comme une cicatrisation qui ne s'arrête pas. Là où la cicatrisation physiologique se conclut par la mort programmée des myofibroblastes, la régression vasculaire et l'organisation ordonnée du collagène, la fibrose pathologique se caractérise par une persistance des myofibroblastes, une signalisation chronique du TGF-β et une accumulation désorganisée de matrice extracellulaire (Wynn 2012 ; Hinz 2015 ; Marshall 2018).

Les maladies fibroprolifératives comme la maladie de La Peyronie et la maladie de Dupuytren sont des exemples emblématiques de dérive cicatricielle localisée.

Les axes de recherche les plus actifs sur la cicatrisation :

• Réparation vs régénération — Chez l'adulte, la cicatrisation cutanée aboutit à une réparation fibreuse ; la régénération sans cicatrice est observée chez le fœtus au premier trimestre (Larson et al., 2010).
• Polarisation macrophagique — Les macrophages transitent d'un phénotype pro-inflammatoire M1 vers un phénotype réparateur M2 ; un défaut de switch entretient l'inflammation (Krzyszczyk et al., 2018).
• Cellules souches mésenchymateuses — Étudiées pour leur rôle paracrine (VEGF, TGF-β, HGF) dans l'accélération de la cicatrisation cutanée chronique (Maranda et al., 2017).
• Thérapies par matrices bioactives — Matrices décellularisées et hydrogels de collagène étudiés comme échafaudages accélérant la réépithélialisation.
• Mécanotransduction cicatricielle — La rigidité matricielle module directement la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes via YAP/TAZ (Hinz, 2015).

La cicatrisation s'inscrit au carrefour de plusieurs piliers du Hub Science AARO LAB. Elle mobilise directement la matrice extracellulaire, dépend de la microcirculation et de la fonction endothéliale, sollicite l'angiogenèse et peut, lorsqu'elle dérive, conduire aux pathologies fibrotiques.

1. [1]Gurtner G.C., Werner S., Barrandon Y., Longaker M.T. (2008). Wound repair and regeneration. Nature. PMID : 18480812
2. [2]Singer A.J., Clark R.A.F. (1999). Cutaneous wound healing. N Engl J Med. PMID : 10471461
3. [3]Eming S.A., Martin P., Tomic-Canic M. (2014). Wound repair and regeneration: mechanisms, signaling, and translation. Sci Transl Med. PMID : 25473038
4. [4]Reinke J.M., Sorg H. (2012). Wound repair and regeneration. Eur Surg Res. PMID : 22797712
5. [5]Guo S., DiPietro L.A. (2010). Factors affecting wound healing. J Dent Res. PMID : 20139336
6. [6]Martin P. (1997). Wound healing — aiming for perfect skin regeneration. Science. PMID : 9082986
7. [7]Wilgus T.A., Roy S., McDaniel J.C. (2013). Neutrophils and wound repair: positive actions and negative reactions. Adv Wound Care. PMID : 24587975
8. [8]Krzyszczyk P. et al. (2018). The role of macrophages in acute and chronic wound healing. Front Physiol. PMID : 29875682
9. [9]Landén N.X., Li D., Ståhle M. (2016). Transition from inflammation to proliferation: a critical step during wound healing. Cell Mol Life Sci. PMID : 27085795
10. [10]Hinz B. (2007). Formation and function of the myofibroblast during tissue repair. J Invest Dermatol. PMID : 17299434
11. [11]Hinz B. (2015). The extracellular matrix and transforming growth factor-β1: tale of a strained relationship. Matrix Biol. PMID : 25960420
12. [12]Tomasek J.J., Gabbiani G., Hinz B., Chaponnier C., Brown R.A. (2002). Myofibroblasts and mechano-regulation of connective tissue remodelling. Nat Rev Mol Cell Biol. PMID : 11988769
13. [13]Werner S., Grose R. (2003). Regulation of wound healing by growth factors and cytokines. Physiol Rev. PMID : 12843410
14. [14]Barrientos S. et al. (2008). Growth factors and cytokines in wound healing. Wound Repair Regen. PMID : 19128254
15. [15]Bao P. et al. (2009). The role of vascular endothelial growth factor in wound healing. J Surg Res. PMID : 18395222
16. [16]Meng X.M., Nikolic-Paterson D.J., Lan H.Y. (2016). TGF-β: the master regulator of fibrosis. Nat Rev Nephrol. PMID : 27108839
17. [17]Caley M.P., Martins V.L.C., O'Toole E.A. (2015). Metalloproteinases and wound healing. Adv Wound Care. PMID : 26005595
18. [18]Cabral-Pacheco G.A. et al. (2020). The roles of matrix metalloproteinases and their inhibitors in human diseases. Int J Mol Sci. PMID : 33419373
19. [19]Xue M., Jackson C.J. (2015). Extracellular matrix reorganization during wound healing and its impact on abnormal scarring. Adv Wound Care. PMID : 25945285
20. [20]Rousselle P., Braye F., Dayan G. (2019). Re-epithelialization of adult skin wounds: cellular mechanisms and therapeutic strategies. Adv Drug Deliv Rev. PMID : 30703437
21. [21]Pastar I. et al. (2014). Epithelialization in wound healing: a comprehensive review. Adv Wound Care. PMID : 25032064
22. [22]Diegelmann R.F., Evans M.C. (2004). Wound healing: an overview of acute, fibrotic and delayed healing. Front Biosci. PMID : 14766366
23. [23]Broughton G. 2nd, Janis J.E., Attinger C.E. (2006). The basic science of wound healing. Plast Reconstr Surg. PMID : 16799360
24. [24]Frantz C., Stewart K.M., Weaver V.M. (2010). The extracellular matrix at a glance. J Cell Sci. PMID : 21123617
25. [25]Bonnans C., Chou J., Werb Z. (2014). Remodelling the extracellular matrix in development and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. PMID : 25415508
26. [26]Rousselle P. et al. (2020). Extracellular matrix contribution to skin wound re-epithelialization. Matrix Biol. PMID : 30576747
27. [27]Tonnesen M.G., Feng X., Clark R.A. (2000). Angiogenesis in wound healing. J Investig Dermatol Symp Proc. PMID : 11147673
28. [28]Carmeliet P., Jain R.K. (2011). Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature. PMID : 21593862
29. [29]Johnson K.E., Wilgus T.A. (2014). Vascular endothelial growth factor and angiogenesis in the regulation of cutaneous wound repair. Adv Wound Care. PMID : 25184107
30. [30]Sen C.K. (2009). Wound healing essentials: let there be oxygen. Wound Repair Regen. PMID : 19152646
31. [31]Sgonc R., Gruber J. (2013). Age-related aspects of cutaneous wound healing: a mini-review. Gerontology. PMID : 23108154
32. [32]Ashcroft G.S., Mills S.J., Ashworth J.J. (2002). Ageing and wound healing. Biogerontology. PMID : 12237562
33. [33]Baltzis D., Eleftheriadou I., Veves A. (2014). Pathogenesis and treatment of impaired wound healing in diabetes mellitus: new insights. Adv Ther. PMID : 25082099
34. [34]Falanga V. (2005). Wound healing and its impairment in the diabetic foot. Lancet. PMID : 16291068
35. [35]Frykberg R.G., Banks J. (2015). Challenges in the treatment of chronic wounds. Adv Wound Care. PMID : 26339534
36. [36]Stechmiller J.K. (2010). Understanding the role of nutrition and wound healing. Nutr Clin Pract. PMID : 20130158
37. [37]Lin P.H. et al. (2017). Zinc in wound healing modulation. Nutrients. PMID : 29295546
38. [38]Moores J. (2013). Vitamin C: a wound healing perspective. Br J Community Nurs. PMID : 24796079
39. [39]Sørensen L.T. (2012). Wound healing and infection in surgery: the pathophysiological impact of smoking. Ann Surg. PMID : 22968072
40. [40]Wicke C. et al. (2000). Effects of steroids and retinoids on wound healing. Arch Surg. PMID : 11074891
41. [41]Wynn T.A., Ramalingam T.R. (2012). Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease. Nat Med. PMID : 22772564
42. [42]Larson B.J., Longaker M.T., Lorenz H.P. (2010). Scarless fetal wound healing: a basic science review. Plast Reconstr Surg. PMID : 20871488
43. [43]Maranda E.L., Rodriguez-Menocal L., Badiavas E.V. (2017). Role of mesenchymal stem cells in dermal repair in burns and diabetic wounds. Curr Stem Cell Res Ther. PMID : 27412677
44. [44]Marshall C.D. et al. (2018). Cutaneous scarring: basic science, current treatments, and future directions. Adv Wound Care. PMID : 29392094