Mécanotransduction : comment les cellules perçoivent les forces

1. Qu’est-ce que la mécanotransduction ?

La mécanotransduction désigne la conversion d’une force physique en réponse biologique. Une cellule soumise à un étirement, à une compression ou à un écoulement de fluide modifie l’activité de ses protéines, l’entrée d’ions et, à plus long terme, l’expression de certains gènes. Le phénomène concerne la plupart des tissus, de l’os à la peau en passant par les vaisseaux [1,2].

Il ne s’agit pas d’un récepteur unique. La perception mécanique repose sur un ensemble de structures reliées entre elles : la matrice extracellulaire, les récepteurs d’adhérence, le cytosquelette et le noyau forment une chaîne continue capable de transmettre une tension sur une certaine distance [1].

Ce dossier complète celui consacré aux fibroblastes, principaux acteurs cellulaires de la réponse mécanique du tissu conjonctif, et celui sur la matrice extracellulaire, qui transmet et module ces forces.

2. Quelles forces les cellules perçoivent-elles ?

On distingue plusieurs catégories : la tension (étirement), la compression, le cisaillement exercé par un fluide en mouvement et la pression hydrostatique. S’y ajoute une propriété passive du milieu, la rigidité, que la cellule « mesure » en exerçant elle-même une traction sur son support [2,19].

La rigidité s’exprime en kilopascals. Les tissus diffèrent fortement : le cerveau est très souple, le muscle intermédiaire, l’os précalcifié beaucoup plus rigide. En culture, des cellules souches mésenchymateuses placées sur des supports de rigidités différentes s’orientent vers des programmes distincts, ce qui a montré que la rigidité est en soi un signal [5,19].

La durée et le rythme comptent autant que l’intensité. Une contrainte cyclique, comme la respiration ou le pouls, n’est pas équivalente à une tension constante. Les valeurs obtenues en laboratoire ne décrivent qu’imparfaitement la mécanique d’un tissu vivant [2].

3. Intégrines et adhérences focales

Les intégrines sont des récepteurs transmembranaires qui relient les protéines de la matrice, comme la fibronectine ou le collagène, au cytosquelette d’actine. Lorsque la cellule tire sur la matrice, des protéines adaptatrices — dont la taline et la vinculine — se déplient, recrutent de nouveaux partenaires et renforcent l’adhérence [1,2].

Ces regroupements, appelés adhérences focales, sont aussi des plateformes de signalisation. La kinase d’adhérence focale (FAK) y est activée par la tension. Dans un modèle murin de cicatrice soumise à un étirement, l’invalidation de FAK dans les fibroblastes a réduit la fibrose, ce qui illustre le lien entre force et signalisation inflammatoire [15].

4. Canaux ioniques et cil primaire

Les canaux Piezo1 et Piezo2 ont été identifiés en 2010 comme des composants essentiels de canaux cationiques activés mécaniquement. Leur ouverture lors d’une déformation de la membrane laisse entrer des ions, notamment le calcium, qui déclenchent ensuite des cascades intracellulaires. Piezo2 est surtout associé au toucher et à la proprioception ; Piezo1 est largement exprimé, notamment dans l’endothélium [3].

Certains canaux de la famille TRP participent aussi à la réponse mécanique. Chez la souris, l’absence de TRPV4 a limité la différenciation myofibroblastique et la fibrose pulmonaire expérimentale ; ce résultat n’est pas, à lui seul, une preuve chez l’humain [16].

Le cil primaire, une antenne cellulaire unique présente sur de nombreuses cellules, est également étudié comme capteur de flux, en particulier dans le rein. Son rôle exact varie selon le type cellulaire et reste discuté [1].

5. Cytosquelette et tension intracellulaire

Le cytosquelette n’est pas un échafaudage inerte. Les filaments d’actine, associés à la myosine II, forment des fibres de stress contractiles qui maintiennent une tension interne. Selon le modèle de « tenségrité » proposé par Ingber, cette précontrainte permet de répartir et de transmettre les forces dans toute la cellule [1].

La tension intracellulaire équilibre celle de la matrice : sur un support rigide, la cellule développe davantage de fibres de stress et des adhérences plus larges. La liaison entre cytosquelette et enveloppe nucléaire permet en outre qu’une force appliquée en surface déforme le noyau, ce qui pourrait influencer l’organisation de la chromatine [1,2].

6. YAP et TAZ, relais vers le noyau

YAP et TAZ sont des co-régulateurs transcriptionnels. En 2011, Dupont et collègues ont montré en culture que leur localisation nucléaire dépend de la rigidité du support et de la tension du cytosquelette : sur une matrice rigide, ils s’accumulent dans le noyau ; sur une matrice souple, ils restent davantage dans le cytoplasme [4].

Dans des fibroblastes pulmonaires, l’activité de YAP/TAZ est plus élevée sur des supports rigides et contribue à l’expression de gènes profibrotiques ; leur réduction a limité certains effets fibrosants dans un modèle expérimental [10]. Ces protéines participent aussi à d’autres voies, comme la croissance des organes, ce qui rend leur ciblage délicat.

7. L’axe MRTF–SRF

Une autre voie relie directement l’état de l’actine à l’expression génique. Les MRTF (myocardin-related transcription factors) sont retenus dans le cytoplasme par l’actine monomérique. Lorsque l’actine se polymérise sous l’effet de la tension, les MRTF sont libérés, gagnent le noyau et coopèrent avec le facteur SRF [6].

Cet axe contrôle notamment l’expression de l’α-actine du muscle lisse, marqueur classique du myofibroblaste. Il constitue ainsi un pont entre signal mécanique et phénotype contractile, en interaction avec la voie TGF-β [6,13].

8. La force libère le TGF-β latent

Le TGF-β1 est sécrété sous une forme latente, attachée à la matrice. Une manière de l’activer est mécanique : des myofibroblastes en contraction tirent, via les intégrines, sur le complexe latent, ce qui libère le facteur actif. Wipff et collègues ont montré que cette activation dépend de la rigidité de la matrice environnante [7].

Une matrice déjà sous tension rend le TGF-β latent plus facile à activer : c’est la notion de précontrainte matricielle décrite par Klingberg et collègues [8]. Force et signal chimique s’entretiennent ainsi mutuellement, ce qui aide à comprendre pourquoi la fibrose peut s’auto-amplifier.

9. La rigidité de la matrice, cause et conséquence

Une fibrose rend le tissu plus rigide, mais cette rigidité n’est pas seulement un résultat. En 2010, Liu et collègues ont montré que des fibroblastes pulmonaires placés sur une matrice rigide augmentent leur production de matrice et diminuent celle de prostaglandine E2, un frein antifibrotique, alors qu’une matrice souple a l’effet inverse [9].

Il en résulte une boucle de rétroaction positive : la matrice rigide active les fibroblastes, qui la rigidifient davantage. Les liaisons croisées du collagène, par exemple par la lysyl oxydase, participent à ce durcissement [9,12].

10. Tension et différenciation du myofibroblaste

Le myofibroblaste combine production de matrice et appareil contractile. Sa différenciation nécessite à la fois du TGF-β actif, une protéine d’adhérence particulière et une résistance mécanique suffisante du tissu : sans tension, la transition est limitée [13,20].

Les myofibroblastes peuvent garder une « mémoire mécanique ». Dans une étude en culture, des cellules pulmonaires maintenues longtemps sur un support rigide sont restées activées après transfert sur un support souple [11]. Cette persistance pourrait contribuer à la difficulté de faire régresser une fibrose installée, sans que la transposition à l’humain soit établie.

11. Stress mécanique et fibrose

Le stress mécanique désigne ici l’ensemble des contraintes subies par un tissu, qu’elles soient externes (étirement d’une plaie, frottement, appui) ou internes (rigidité d’une matrice déjà remaniée). Les revues de synthèse le considèrent comme un acteur à part entière de la fibrose, à côté de l’inflammation et des facteurs solubles [12,14].

Son rôle n’est pas univoque. Une tension modérée est nécessaire à une réparation organisée ; c’est sa persistance, son intensité ou l’incapacité du tissu à relâcher la contrainte qui semblent favoriser une évolution fibrosante. Le moment de la réparation compte aussi : une même contrainte n’a pas les mêmes effets aux stades précoces et tardifs de la cicatrisation [12,13].

Les données proviennent pour une large part de cultures, de modèles murins et d’observations cliniques. Les associations chez l’humain ne démontrent pas à elles seules une relation de cause à effet.

12. Exemples cliniques et nuances

Cicatrices hypertrophiques. Elles surviennent plus fréquemment dans des zones soumises à une tension cutanée, comme le thorax ou les articulations. Le modèle murin d’étirement de cicatrice a montré qu’une traction augmente l’hypertrophie, via notamment FAK [14,15]. Voir le dossier cicatrices hypertrophiques et chéloïdes.

Fibromatoses superficielles. Dans la maladie de Dupuytren et la maladie de Ledderhose, les myofibroblastes des nodules sont soumis à la tension des aponévroses. Le rôle déclenchant de la contrainte mécanique reste discuté ; la prédisposition génétique est bien établie pour Dupuytren [20].

Maladie de La Peyronie. Des microtraumatismes répétés de l’albuginée lors de la rigidité sont une hypothèse fréquemment citée. Elle s’appuie sur des arguments indirects et ne suffit pas à expliquer tous les cas ; voir le dossier maladie de La Peyronie.

13. Cisaillement et endothélium

Les cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux perçoivent en permanence le frottement du sang. Un flux laminaire régulier tend à les aligner dans le sens de l’écoulement et à entretenir un profil protecteur ; un flux perturbé, près des bifurcations, est associé à un profil plus inflammatoire [17].

Plusieurs structures participent à cette détection, dont des jonctions intercellulaires comme la VE-cadhérine et PECAM-1, dont la tension varie sous l’effet du cisaillement [18]. Ces mécanismes sont détaillés dans le dossier fonction endothéliale.

14. Comment mesure-t-on les forces cellulaires ?

La rigidité d’un tissu peut être estimée par microscopie à force atomique, par des tests de traction ou, chez le patient, par élastographie ultrasonore ou par résonance magnétique. Ces méthodes ne mesurent pas la même chose et à la même échelle : un module d’élasticité tissulaire n’est pas la force exercée par une cellule [2,19].

Les forces produites par les cellules sont étudiées par microscopie de force de traction, qui suit la déformation d’un support souple, ou par des capteurs moléculaires de tension. Ce sont des outils de recherche, non des examens cliniques de routine.

15. Modèles expérimentaux

Les hydrogels à rigidité réglable ont permis d’isoler l’effet de la rigidité de celui des facteurs chimiques [5,9]. Les gels de collagène en contraction, les dispositifs d’étirement cyclique et les modèles murins de cicatrice sous tension complètent cette panoplie [13,15].

Chaque modèle simplifie la réalité. Une culture en deux dimensions sur plastique, très rigide, active déjà les fibroblastes ; les modèles tridimensionnels et les tissus humains restent indispensables pour confirmer un mécanisme [11,12].

16. Ce que l’on sait et ce qui reste incertain

Il est bien établi que les cellules perçoivent les forces et que la rigidité influence l’activation des fibroblastes en laboratoire. La part relative du stress mécanique par rapport aux facteurs génétiques, inflammatoires et métaboliques dans chaque fibrose humaine est en revanche mal quantifiée [12,14].

Plusieurs cibles — intégrines, FAK, YAP/TAZ, MRTF, canaux mécanosensibles — font l’objet de recherches. Aucune n’est aujourd’hui un traitement établi des fibroses superficielles. Une variation de marqueur en culture ne démontre ni un bénéfice clinique ni l’absence d’effets indésirables, d’autant que ces voies servent aussi à des fonctions normales [12].

Ce dossier est une synthèse de biologie, non un conseil médical. Toute question personnelle relève d’un professionnel de santé.

17. Questions fréquentes

18. Références

Les titres et identifiants correspondent aux notices PubMed consultées.

1. [1]Ingber DE. (2006). Cellular mechanotransduction: putting all the pieces together again.. FASEB Journal. DOI : 10.1096/fj.05-5424rev. PMID : 16675838
   Revue
2. [2]Humphrey JD, Dufresne ER, Schwartz MA. (2014). Mechanotransduction and extracellular matrix homeostasis.. Nature Reviews Molecular Cell Biology. DOI : 10.1038/nrm3896. PMID : 25355505
   Revue
3. [3]Coste B, Mathur J, Schmidt M, et al. (2010). Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels.. Science. DOI : 10.1126/science.1193270. PMID : 20813920
   In vitro
4. [4]Dupont S, Morsut L, Aragona M, et al. (2011). Role of YAP/TAZ in mechanotransduction.. Nature. DOI : 10.1038/nature10137. PMID : 21654799
   Étude préclinique
5. [5]Engler AJ, Sen S, Sweeney HL, Discher DE. (2006). Matrix elasticity directs stem cell lineage specification.. Cell. DOI : 10.1016/j.cell.2006.06.044. PMID : 16923388
   In vitro
6. [6]Small EM. (2012). The actin-MRTF-SRF gene regulatory axis and myofibroblast differentiation.. Journal of Cardiovascular Translational Research. DOI : 10.1007/s12265-012-9397-0. PMID : 22898751
   Revue
7. [7]Wipff PJ, Rifkin DB, Meister JJ, Hinz B. (2007). Myofibroblast contraction activates latent TGF-beta1 from the extracellular matrix.. Journal of Cell Biology. DOI : 10.1083/jcb.200704042. PMID : 18086923
   In vitro
8. [8]Klingberg F, Chow ML, Koehler A, et al. (2014). Prestress in the extracellular matrix sensitizes latent TGF-β1 for activation.. Journal of Cell Biology. DOI : 10.1083/jcb.201402006. PMID : 25332161
   In vitro
9. [9]Liu F, Mih JD, Shea BS, et al. (2010). Feedback amplification of fibrosis through matrix stiffening and COX-2 suppression.. Journal of Cell Biology. DOI : 10.1083/jcb.201004082. PMID : 20733059
   Étude préclinique
10. [10]Liu F, Lagares D, Choi KM, et al. (2015). Mechanosignaling through YAP and TAZ drives fibroblast activation and fibrosis.. American Journal of Physiology — Lung Cellular and Molecular Physiology. DOI : 10.1152/ajplung.00300.2014. PMID : 25502501
    Étude préclinique
11. [11]Balestrini JL, Chaudhry S, Sarrazy V, Koehler A, Hinz B. (2012). The mechanical memory of lung myofibroblasts.. Integrative Biology. DOI : 10.1039/c2ib00149g. PMID : 22410748
    In vitro
12. [12]Tschumperlin DJ, Ligresti G, Hilscher MB, Shah VH. (2018). Mechanosensing and fibrosis.. Journal of Clinical Investigation. DOI : 10.1172/JCI93561. PMID : 29293092
    Revue
13. [13]Hinz B, McCulloch CA, Coelho NM. (2019). Mechanical regulation of myofibroblast phenoconversion and collagen contraction.. Experimental Cell Research. DOI : 10.1016/j.yexcr.2019.03.027. PMID : 30910400
    Revue
14. [14]Duscher D, Maan ZN, Wong VW, et al. (2014). Mechanotransduction and fibrosis.. Journal of Biomechanics. DOI : 10.1016/j.jbiomech.2014.03.031. PMID : 24709567
    Revue
15. [15]Wong VW, Rustad KC, Akaishi S, et al. (2011). Focal adhesion kinase links mechanical force to skin fibrosis via inflammatory signaling.. Nature Medicine. DOI : 10.1038/nm.2574. PMID : 22157678
    Étude préclinique
16. [16]Rahaman SO, Grove LM, Paruchuri S, et al. (2014). TRPV4 mediates myofibroblast differentiation and pulmonary fibrosis in mice.. Journal of Clinical Investigation. DOI : 10.1172/JCI75331. PMID : 25365224
    Étude préclinique
17. [17]Davies PF. (1995). Flow-mediated endothelial mechanotransduction.. Physiological Reviews. DOI : 10.1152/physrev.1995.75.3.519. PMID : 7624393
    Revue
18. [18]Conway DE, Breckenridge MT, Hinde E, Gratton E, Chen CS, Schwartz MA. (2013). Fluid shear stress on endothelial cells modulates mechanical tension across VE-cadherin and PECAM-1.. Current Biology. DOI : 10.1016/j.cub.2013.04.049. PMID : 23684974
    In vitro
19. [19]Handorf AM, Zhou Y, Halanski MA, Li WJ. (2015). Tissue stiffness dictates development, homeostasis, and disease progression.. Organogenesis. DOI : 10.1080/15476278.2015.1019687. PMID : 25915734
    Revue
20. [20]Tomasek JJ, Gabbiani G, Hinz B, Chaponnier C, Brown RA. (2002). Myofibroblasts and mechano-regulation of connective tissue remodelling.. Nature Reviews Molecular Cell Biology. DOI : 10.1038/nrm809. PMID : 11988769
    Revue